摘要：
目的 探讨早老素1(PSEN1)基因甲基化与散发性阿尔茨海默病(SAD)的相关性.方法 应用MassARRAY质谱定量检测35例SAD、33例轻度认知障碍(MCI)和22名对照者PSEN1基因启动子区甲基化程度.构建报告基因质粒,转染细胞,分别用血清剥夺、Aβ25-35、S-腺苷甲硫氨酸(SAM)及5-脱氧杂氮胞苷(5 aza-CdR)处理.检测不同处理后质粒的荧光素酶活性. 结果 PSEN1基因在-288至+101区域有26个甲基化位点,其中大多数CpG位点甲基化水平很低,平均甲基化率小于10％.与对照组相比,SAD组患者PSEN-1启动子在-173、-95和+76的甲基化水平明显降低(P≤0.01),降低程度在10％～50％.MCI组与对照相比,启动子区各CpG位点甲基化程度的变化均差异无统计学意义(P＞0.05).PSEN1基因启动子区平均甲基化率与年龄之间呈负性相关(r=-0.707,P＜0.01).随着年龄的增长,甲基化水平逐渐降低.无论是在SH-SY5Y细胞中,还是在HeLa细胞中,PSEN1启动子质粒的转录活性在SAM干预下,与非处理组相比均明显下降(P＜0.01). 结论 PSEN1基因甲基化与SAD发病相关,PSEN1可能通过甲基化改变基因转录水平,进一步影响淀粉样蛋白7分泌酶的活性,从而导致AD发病.
