目的 从药物库(ZINC15数据库)中筛选并确定对N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)具有潜在抑制作用的理想先导化合物,以促进药物设计和开发,从而改善癫痫药物治疗。方法 通过一系列计算机辅助结构和化学虚拟筛选技术(Discovery Studio),确定NMDAR的潜在抑制剂。通过基于结构的虚拟筛选预测分析候选化合物的理化、药理、毒性性质进一步筛选;随后揭示所选化合物与NMDAR的结合亲和力及化学键分布,最后评估配体-NMDAR复合物在自然环境下的稳定性。结果 发现ZINC15数据库中的一种新型天然化合物ZINC000096085903具有较低的啮齿动物致癌性、无Ames诱变性和发育毒性,且其他各方面理化性质较为理想。同时,该化合物较高的结合亲和力和更有利的相互作用能,ZINC000096085903-NMDAR复合物比NMDAR与参考配体氯胺酮之间的复合物具有更有利的势能。此外,分子动力学模拟分析表明,该复合物能在体内环境中稳定存在,能够像参考物氯胺酮一样对NMDAR起抑制作用。结论 ZINC000096085903是抑制NMDAR的理想先导化合物。其与NMDAR蛋白结合的亲和力和稳定性更高、代谢更慢,在癫痫的长期药物治疗中更有潜力。