目的家族性致死性失眠症(FFI)是一种罕见的常染色体显性遗传致死性朊蛋白病,临床主要表现为睡眠障碍、快速进展性痴呆、自主神经功能损害等。由于该病罕见且其临床症状的异质性和非特异性,临床医生对其早期临床识别较为困难,容易造成误诊及漏诊。本研究总结了10例FFI患者的的临床特征及辅助检查特点,提出了适合中国人群的FFI的诊断标准。方法回顾性总结分析2009年至2018年期间首都医科大学宣武医院神经内科收治的经过基因检查确诊的10例FFI患者的临床表现、神经心理学检查、脑脊液检查、多导睡眠图(PSG)、头颅MRI、头颅[18F]FDG PET、脑血流灌注、脑电图等资料,并结合文献进行复习。结果 (1)本研究共收集了10例中国汉族患者(男5例,女5例)。FFI起病年龄平均年龄为50.9岁(19～64岁)。所有10例患者最突出的临床表现为睡眠障碍,包括失眠、喉鸣、睡眠相关的呼吸障碍、以及与睡眠相关的非自主运动。所有患者都伴有快速进展性痴呆和精神症状。病例1和病例2的MMSE评分仅为4分,病例2的Mo CA评分为0分,临床痴呆评分为3分,病例5的临床痴呆评分为2分,病例6的MMSE评分为14分,Mo CA评分为8分,临床痴呆评分为2分。其他患者因严重的痴呆,不能完成认知量表。所有患者同时也表现出不同组合的进行性自主神经损害,如高血压、出汗、心动过速和呼吸不规则等;伴或不伴有共济失调、锥体束征、锥体外系征和构音障碍。(2)所有患者基因检查显示,20号染色体PRNP基因出现D178N突变,129位氨基酸为M/M型;病例1和病例2是兄妹,经调查他们的母亲和哥哥有类似的FFI症状。对其家庭成员进行给基因检查提示病例1的外甥和侄子为身体健康的基因携带者。病例5的母亲因快速进展性痴呆而死亡,享年70岁。病例6的父亲因出现精神异常、嗜睡症状1年内死亡。病例7的妹妹和侄子均有类似FFI的症状。经家系调查病例10的姑姑、大哥以及两个表兄均有类似的症状,对其家庭成员进行给基因检查患者的弟弟、侄女均为身体健康的基因携带者。另外五位患者(病例3,4,6,8,9)没有家族史。(3)腰椎穿刺检查提示病例8 CSF14-3-3蛋白阳性,病例7,9未查CSF14-3-3蛋白,其他患者CSF14-3-3蛋白均为阴性。EEG显示弥散性慢波,无周期性尖峰放电。脑MRI未提示特征性改变。病例1 SPECT提示双侧丘脑、基底节、内侧颞叶血流灌注下降。病例2[18F]FDG PET显示左丘脑和双侧下顶叶的葡萄糖摄取减低。病例7[18F]FDG PET显示额颞叶葡萄糖代谢减低明显,下顶叶、左侧丘脑代谢减低。病例10[18F]FDG PET显示双侧大脑皮层,尾状核头、丘脑代谢重度减低。病例1的MRS分析显示左侧丘脑N-乙酰天门冬氨酸水平下降(NAA)。(4) 9名患者(病例8因严重的不自主运动不能配合完成PSG)均接受了PSG检查。结果表明,睡眠纺锤体和K复合体早期减少,总睡眠时间减少,睡眠效率降低,正常的睡眠觉醒周期障碍,尤其是REM期减少或缺失,REM的睡眠潜伏期延长。在病例3中,REM睡眠直接发生在清醒状态。PSG还发现了所有FFI患者均出现睡眠呼吸暂停低通气事件,其特征是NREM期的阻塞性呼吸暂停、低通气和喉鸣。我们观察到这9位患者在睡眠中的非自主运动,大部分在NREM阶段第二期。9例FFI患者的睡眠结构图分析提示睡眠效率降低,正常的睡眠觉醒周期性形成障碍。结论通过分析总结10例FFI患者特点,将FFI核心临床特征分为3组:(1)器质性睡眠障碍:如失眠、深睡眠缺失、片段睡眠、REM睡眠减少或缺失、喉鸣、睡眠呼吸障碍和不自主运动;(2)神经精神症状:快速进展的痴呆,伴或不伴有共济失调、锥体束征或锥体外系症状/体征,精神症状;(3)进展性交感神经症状:包括高血压,出汗,心动过速,呼吸不规律、构音障碍等。家族中出现快速进展的痴呆和失眠的阳性史,PSG提示特征性表现以及SPECT或PET显像提示丘脑葡萄糖代谢减低为FFI诊断的提示性特征。根据FFI患者的临床特征、家族史以及实验室检查结果,将FFI诊断分为3种层级:可能的FFI,很可能的FFI及确诊的FFI。如出现躯体相关睡眠障碍((1)组症状)+1或2项其他核心特征((2)/(3)组)诊断可能的FFI;如果提示性特征中出现一项或多项,且出现以上两项或以上核心特征((1)/(2)/(3)组症状),则可诊断为很可能的FFI;如果朊蛋白基因(RPNP)检测结果为阳性,则可确诊FFI。